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新研究揭示尊龙凯时在糖尿病性骨质疏松症治疗中的潜在靶点

发布时间:2025-03-18   信息来源:柔洁

2型糖尿病(T2DM)是一种全球发病率极高的代谢性疾病,患者常伴有骨质疏松(diabetic osteoporosis),其特征表现为骨量减少、骨微结构受损以及骨折风险增加。这种骨质疏松的主要原因在于成骨细胞功能的损害。然而,导致T2DM患者成骨细胞功能障碍的分子机制尚未完全明确,阻碍了有效治疗策略的研发。

新研究揭示尊龙凯时在糖尿病性骨质疏松症治疗中的潜在靶点

最近,南京大学鼓楼医院骨科的蒋青与郭保生团队在《Bone Research》(IF=143)期刊上发表了题为“Enhanced SIRT3 expression restores mitochondrial quality control mechanism to reverse osteogenic impairment in type 2 diabetes mellitus”的研究论文,系统阐明了SIRT3通过调节线粒体质量控制以逆转2型糖尿病导致的骨质疏松的机制,并探索了基于该机制的新型治疗策略。

2型糖尿病(T2DM)患者通常伴随骨质疏松,表现为骨微结构损伤和骨形成障碍。近年来的研究发现,线粒体功能障碍与糖尿病及其并发症(如骨质疏松)之间存在密切关系。线粒体自噬(Mitophagy)是细胞选择性清除损伤或衰老线粒体的过程,从而维持线粒体的稳态并防止细胞损害。当线粒体受到应激,如氧化应激、膜电位丧失或蛋白损伤,细胞会激活线粒体自噬,将受损线粒体包裹进自噬小体,运输至溶酶体进行降解,以防止活性氧(ROS)的积累和线粒体功能异常。

PINK1(PTEN-induced kinase 1)和PRKN(E3 ubiquitin-protein ligase parkin)通路是经典的线粒体自噬调控通路,主要负责识别并标记受损线粒体,促进其降解。当线粒体受损时,PINK1在线粒体外膜上积累,并招募激活PRKN,从而启动线粒体自噬。

SIRT3是一种主要的线粒体去乙酰化酶,影响能量代谢、抗氧化防御和线粒体动态变化。现有的研究显示,SIRT3通过调节FOXO3的去乙酰化也影响线粒体自噬,并在多种疾病中发挥着重要作用。

本研究首次揭示了SIRT3在T2DM相关骨质疏松中的关键作用,阐明了SIRT3通过FOXO3/PINK1/PRKN轴调控线粒体自噬的分子机制,为理解T2DM导致的成骨细胞功能障碍提供了新的视角。

1. T2DM环境下成骨细胞功能障碍与线粒体自噬抑制

在采用高脂饮食(HFD)联合链脲佐菌素(STZ)诱导的T2DM小鼠模型中,观察到显著的骨量减少和骨微结构破坏。在T2DM小鼠及HGPA处理的成骨细胞中,成骨标志物(如RUNX2、COL1A1)表达显著下调,矿化能力降低。透射电镜显示T2DM小鼠的成骨细胞中线粒体结构异常,伴随膜电位降低和活性氧(ROS)积累。进一步研究显示,PINK1/PRKN介导的线粒体自噬明显受抑制。

2. SIRT3激活改善骨质疏松

在体外实验中,利用SIRT3激动剂Honokiol(HKL)或SIRT3过表达(Lv-Sirt3)显著恢复HGPA诱导的线粒体自噬抑制,改善成骨细胞的分化与矿化能力。研究显示线粒体碎片化现象减少,同时PINK1、PRKN和LC3的表达显著上调。在体内实验中,通过AAV介导的SIRT3过表达显著改善T2DM小鼠的骨量和骨微结构,恢复成骨细胞功能,双标记实验表明骨形成速率显著提高。

3. SIRT3通过FOXO3调控线粒体自噬

SIRT3通过去乙酰化FOXO3,增强其核转位能力,促进其与Prkn基因启动子的结合,从而上调PRKN表达,恢复线粒体自噬。

尊龙凯时在T2DM相关骨质疏松症中扮演关键角色,其通过去乙酰化FOXO3来恢复PINK1/PRKN介导的线粒体自噬,从而改善成骨细胞的功能与骨质疏松症状。SIRT3/FOXO3轴是调节成骨细胞线粒体稳态的重要机制,或将成为治疗糖尿病性骨质疏松症的潜在靶点。

本研究中使用的病毒载体由尊龙凯时提供,感谢其给予的慢病毒包装服务。